Bases moleculares del Alzheimer

utermohlen

Por así decirlo, he perdido mi yo... “

Auguste D., paciente de Alois Alzheimer

En este post voy a explicar básicamente lo que hasta ahora se sabe del Alzheimer. Se va a tratar, prácticamente, de una explicación de la revista Investigación y Ciencia que trata sobre esta enfermedad. Así pues, entremos en materia que hay para rato.

En primer lugar hay que decir que realmente no se tiene ni idea de cuál es la causa del Alzheimer. Es decir, se saben ciertos factores de riesgo, se saben proteínas y moléculas implicadas, hay ciertos modelos descritos que parecen encajar con los hechos, pero a ciencia cierta, nada. No obstante vamos a adentrarnos un poco en el modelo que se explica en la revista Investigación y Ciencia.

PLACAS BETA AMILOIDES

Amyloid-plaque_formation-bigSi se examinan los cerebros de los pacientes que han estado afectados por Alzheimer, pueden apreciarse tres cosas:

  1. Regiones cerebrales muy atrofiadas.
  2. Fibrillas gruesas dentro de las neuronas.
  3. Placas gomosas por toda la corteza cerebral.

Primeramente, vamos a ocuparnos de esas placas tan peculiares que caracterizan esta enfermedad. Un enfermo de Alzheimer tiene en su cerebro una cantidad más que apreciable de depósitos de una proteína que, en pacientes sanos, también se encuentra. Sin embargo, en estos últimos no encontramos placas, así que ¿a qué se debe esa agregación? Las placas corresponden a fragmentos de una proteína (APP: Amiloyd beta precursor protein).

En un paciente sano, APP se encuentra en la membrana plasmática de las neuronas y es seccionada por la proteína alfa-secretasa. Una vez seccionada, la fracción intracelular es capaz de transducir diferentes señales, mientras que la fracción extracelular es inocua. En un enfermo de Alzheimer, son la beta y la gamma secretasa las que, ya sea por mayor actividad enzimática o por tener más accesible su lugar de corte de la proteína APP, cortan la susodicha proteína antes que la alfa-secretasa, produciéndose un fragmento extracelular tóxico: Abeta1-42. Además, la alfa-secretasa no podrá cortar estos fragmentos por la mitad, hecho que provoca que el beta-amiloide sea estable y perdurable. Muchos beta-amiloides se irán juntando y agregando en el espacio extracelular, formando las placas de las que hablamos.

Pero ¿cómo provocan estas placas la enfermedad de Alzheimer? Como ya he dicho, no se sabe muy bien, pero hay un modelo que propone que interfiere con el transporte iónico de las neuronas. Según este modelo, las placas amiloides interfieren con un canal iónico regulado por glutamato llamado AMPA. De hecho, hacen que este canal se encuentre siempre abierto, permitiendo que el calcio extracelular entre dentro de la célula constantemente. Las neuronas utilizan los iones para transducir y transportar señales (las sinapsis se basan en este principio), por lo tanto una entrada masiva y constante de calcio puede hacer que la neurona quede “incomunicada”. Es como si las neuronas adyacentes intentaran comunicarse con la neurona afectada con señales de humo un día con muchísima niebla. A parte de esto, que es una característica de las neuronas y células musculares básicamente, el calcio regula otros muchos procesos celulares esenciales: regula la expresión génica, controla la disposición del citoesqueleto de actina… De modo, que este desequilibrio en el calcio intracelular puede resultar en una incomunicación total por parte de la neurona: un gap en las conexiones neuronales.

FIBRILLAS INTRACELULARES

Tau_protein

¿Qué es, no obstante, lo que produce la muerte neuronal que podemos apreciar en los cerebros de los afectados por el mal de Alzheimer? Se cree que el segundo descubrimiento histológico que hizo Alois Alzheimer puede estar detrás de esto: unos ovillos neurofibrilares. Éstos, están formados por proteínas llamadas Tau. Estas proteínas son un tipo de moléculas asociadas a microtúbulos, que son elementos del citoesqueleto. Estos microtúbulos son esenciales para el ciclo celular: permiten el transporte de orgánulos y vesículas, participan en la división celular y tienen un papel importante en señalización intra y extracelular. Las proteínas Tau, cuando no están fosforiladas, estabilizan los microtúbulos uniéndose a sus laterales a través de su dominio básico. Además de esto, son capaces de establecer puentes cruzados entre diferentes microtúbulos, estableciendo entramados citoesqueléticos sólidos e imprescindibles para la vida de las células.

¿Qué pasa en un enfermo de Alzheimer? Como hemos visto, hay una entrada masiva de calcio en sus neuronas y, da la casualidad, que las proteínas Tau se inactivan en presencia de calcio gracias a proteínas quinasas. Cuando entra masivamente el calcio en la célula, diferentes quinasas (proteínas que fosforilan a otras moléculas) se activan. Así pues, la entrada de calcio debida a la unión de los AB1-42 al canal iónico AMPA, es capaz de activar a estas quinasas, que a su vez fosforilarán a las proteínas Tau, inactivándolas. Esto provocará que el citoesqueleto microtubular se desestabilice, que las proteínas Tau se queden apelmazadas, formando fibrillas intracelulares.

Así pues, debido a la incomunicación que sufren las neuronas más el desequilibrio del citoesqueleto, éstas mueren (necrosis) o se suicidan (apoptosis). Como resultado obtenemos lo siguiente:

Alzheimers_brain

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